Le donne che John Cusack ha frequentato includono Minnie Driver, Neve Campbell, Jennifer Love-Hewitt e Jodi Lyn O'Keefe. Cusack non si è mai sposato, e le voci nel 2009 suggeriscono che Jodi Lyn O'Keefe si è lasciata con lui perché si è rifiutato di impegnarsi.
Anche se raramente fa apparizioni pubbliche ed è protetto dalla sua vita privata, John Cusack ha frequentato diverse celebrità. Il suo ritratto di un romantico stereo a tutto volume nel 1989 "Say Anything ..." gli valse una schiera di fan femminili che si sono godute la sua performance da perdente. In realtà, tuttavia, le sue relazioni non sono mai durate a lungo. A dicembre 2015, la stella 49enne è single, con 14 relazioni pubbliche confermate alle spalle.
I suoi rapporti più seri sono stati con Neve Campbell, Susannah Melvoin e Jodi Lyn O'Keefe. Ha vissuto con la cantante Susannah Melvoin nel periodo del suo film "Bullets Over Broadway" nel 1995. Neve Campbell aveva una relazione con l'attore per cinque anni prima che Cusack avesse ammesso di voler uscire con donne più anziane. Ha continuato a frequentare Jodi Lyn O'Keefe, ma la coppia si è divisa dopo sei anni di appuntamenti "on-and-off", presumibilmente perché O'Keefe voleva sposarsi.
Oltre alle confermate relazioni di Cusack, le voci indicano che potrebbe aver frequentato Uma Thurman, Alexandra Kerry e Claire Forlani.
