Solo in Pokémon Nero, è possibile catturare Weedle, Kakuna, Beedrill, Murkrow, Houndour, Houndoom, Shroomish, Breloom, Plusle, Volbeat, Cottonee, Whimsicott, Gothita, Gothorita, Gothitelle, Vullaby, Mandibuzz, Tornadus, e Reshiram. Solo in Pokémon Bianco è possibile catturare Caterpie, Metapod, Butterfree, Paras, Parasect, Misdreavus, Poochyena, Mightyena, Minum, Illumise, Petilil, Lilligant, Solosis, Duosion, Reuniclus, Rufflet, Braviary, Thundurus e Zekrom. Ci sono anche alcuni cambiamenti estetici e battaglie specifiche che sono diversi.
Il Pokémon leggendario che si unisce al giocatore per combattere il misterioso personaggio "N" dipende da quale gioco ha il giocatore. Quando giochi a Pokémon Bianco, il giocatore riceve il Pokémon di tipo Elettro e Drago nero chiamato Zekrom. Quando giochi a Pokémon Nero, il giocatore riceve il Pokémon Reshiram di tipo Fuoco e Drago bianco.
Il Pokémon Trio Leggendario che un giocatore incontra dipende anche da quale versione del gioco gioca. I giocatori con Pokémon Nero incontrano Thundurus, mentre i giocatori con Pokémon White incontrano Tornado. Entrambi questi Pokémon sono necessari per accedere a Landorus, quindi un giocatore deve scambiare le versioni di gioco per ottenerle.
Oltre al fatto che ogni versione ha alcuni Pokémon esclusivi, ci sono differenze estetiche tra Opelucid City e Mistralton City. Drayden è il leader della palestra di Opelucid in Pokémon Nero, ma in Pokémon Bianco è Iris.
Serebii spiega che in Pokémon Nero esiste un'area industriale chiamata Black City; ma in Pokémon White, viene sostituito da un'area chiamata White Forest. In Pokémon Nero, le città sembrano più avanzate e futuristiche. Gli edifici hanno luci al neon, porte automatiche e serre. In Pokémon White, le città sono più rurali e tradizionali. Gli edifici hanno sentieri in pietra muschiosa, fienili e giardini.
Secondo Bulbapedia, in entrambi i giochi c'è un personaggio chiamato Charles the heart breaker. In Pokémon Nero, sfida il giocatore a una battaglia a rotazione; e, in Pokémon White, sfida il giocatore a una tripla battaglia.
