I rospi nordamericani vengono mangiati regolarmente da serpenti di hognose, gufi, moffette, falchi e procioni. I serpenti giarrettiera predano in particolare sui rospi e si ipotizzano che abbiano sviluppato un'immunità o resistenza al loro veleno. Le uova ed i girini del rospo sono mangiati dai pesci, dai coleotteri e dai vari insetti.
Sebbene i rospi possano difendersi con le loro secrezioni cutanee velenose e le ghiandole paratiroidi, che producono una sostanza chimica tossica maleodorante come deterrente, alcuni animali come i procioni imparano a capovolgere i rospi per evitare il veleno e mangiare la parte inferiore dei rospi. Nonostante siano idealmente dimensionati per la preda, i rospi traggono beneficio dalle loro ghiandole paratiroidi. Secondo Penn State, la produzione del veleno in queste ghiandole deriva dalla varietà di veleni generati da artropodi nella dieta naturale dei rospi, specialmente perché i rospi in cattività nutriti con una dieta più limitata non riescono a produrre questo veleno. I rospi impiegano un camuffamento limitato per scoraggiare i predatori e non avventurarsi alla luce del sole o sotto la luna, ritirandosi sotto rocce, tronchi e lettiera per evitare di essere scoperti. Alcuni rospi sono stati osservati come morti quando hanno incontrato predatori, sebbene questo abbia un successo limitato. I rospi possono anche gonfiare i loro corpi per sembrare più grandi e più minacciosi per spaventare i predatori.
