Umani e tigri sono i principali nemici dei lupi grigi. Anche se i lupi incontrano spesso opposizioni da prede o altri animali che cercano di rubare la loro uccisione, solo gli umani e le tigri cercano i lupi vicini con l'intento di uccidere .
I lupi vengono spesso percepiti erroneamente come creature pericolose e assetate di sangue, che hanno portato alla loro estendersi su vasta scala man mano che l'umanità si espandeva attraverso il Vecchio e il Nuovo Mondo. La gente temeva che i lupi grigi avrebbero mangiato il loro bestiame o danneggiato le loro famiglie. Esistono pochissimi documenti sui lupi che feriscono gli umani. I lupi preferiscono mantenere se stessi e il proprio territorio, mangiando grandi animali con ungulati e piccoli mammiferi, come alci e conigli, in natura piuttosto che in bestiame vicino agli umani. I lupi grigi cacciano altri animali predatori che tentano di rubare le loro uccisioni o competere con loro quando il cibo scarseggia.
