Molti dei coloni originari di New York, New Jersey, Pennsylvania e Delaware erano immigrati provenienti da nazioni europee dove erano stati perseguitati per le loro convinzioni religiose. Tra di loro c'erano gruppi di quaccheri, luterani, anglicani, battisti e mennoniti olandesi, ciascuno con le proprie pratiche e credenze. Secondo il National Humanities Center, questo pluralismo religioso ha avuto un ruolo nel creare la cultura varia e religiosamente tollerante delle colonie di mezzo.
USHistory.org descrive come la presenza di così tanti gruppi religiosi diversi in una zona abbia reso quasi impossibile il predominio di una sola fede nelle colonie centrali. I vari gruppi si sono ampiamente tollerati a vicenda, poiché ciascuno di essi ha avuto lo stesso rischio di persecuzione. Durante i primi tempi dell'America coloniale, le colonie centrali fungevano da cuscinetto tra le colonie più settentrionali, dove il puritanesimo inglese era la religione dominante e le colonie meridionali, dove l'anglicanesimo era più comune. Poiché le colonie di mezzo erano più tolleranti nei confronti del dissenso religioso, coloro che temevano la persecuzione al nord o al sud potevano trasferirsi in queste colonie e sperimentare una maggiore accettazione.
Anche all'interno delle singole città delle colonie di mezzo, c'era una grande diversità religiosa. Il National Humanities Center, ad esempio, mostra un'immagine dello skyline di New York disegnato nel 1771. Sulla mappa ci sono 18 diversi edifici di culto. Le religioni rappresentate da questa immagine erano solo riformate olandesi, anglicane, presbiteriane, luterane, ugonotte francesi, congregazionali, metodisti, battisti, quaccheri, moravi ed ebrei.
