Indipendentemente dalle tossine velenose del pesce palla, gli squali tigre e i serpenti marini sono più conosciuti per mangiare questi pesci. I predatori non spaventati alla vista dei lunghi picchi affilati esposti in difesa incontrano quasi sempre un morte cattiva.
Vari predatori sono attratti dallo stile di nuoto lento e maldestro del pesce palla. Mentre i predatori si avvicinano, la specie si gonfia, esponendo le punte tossiche. Quasi tutte le 120 specie contengono la tetrodotossina, immediatamente letale per la maggior parte delle creature marine, con un pesce palla che porta abbastanza veleno per uccidere 30 esseri umani. Il blowfish è la seconda creatura più velenosa al mondo. La rana velenosa d'oro è la più letale.
