Lo svantaggio principale delle unità flash USB è il loro limitato ciclo di scrittura e cancellazione. Si può scrivere e cancellare solo circa 100.000 volte. Anche se questo potrebbe non influire molto sull'utente medio, dovrebbe essere una considerazione importante per gli utenti che intendono utilizzare la pen drive per eseguire un sistema operativo o un software applicativo.
Le unità Thumb sono progettate per essere compatte e portatili, ma le loro dimensioni ridotte facilitano il posizionamento e la perdita. Per rimediare alla situazione, alcuni produttori progettano flash drive in modo da poterli collegare a cordini, collane e portachiavi. Le unità flash sono note per diffondere virus informatici. Se l'unità USB non dispone di un meccanismo di protezione da scrittura, diventa immediatamente infetta quando viene utilizzato un computer contaminato da virus per accedere ai suoi contenuti.
Il prezzo per unità di archiviazione delle unità flash USB è superiore rispetto a quello dei dischi rigidi esterni. Hanno anche minori capacità. Le unità flash possono contenere fino a 128 GB di spazio di archiviazione, mentre gli hard disk esterni possono contenere fino a 2 TB di spazio di archiviazione. La memoria flash è facilmente suscettibile all'elettricità statica e anche la più piccola carica elettrica può causare perdita di dati e danni irreversibili. La principale qualità di riscatto delle unità flash è che sono portatili e convenienti.
