I biologi evoluzionisti credono che i lupi grigi siano emersi circa 800.000 anni fa durante l'epoca del Pleistocene. Si ritiene che i moderni lupi europei e nordamericani discendano da una sottospecie sorto circa 150.000 anni fa.
Il lupo grigio è l'antenato del cane domestico. È anche strettamente legato al lupo orientale, al lupo rosso, al coyote e allo sciacallo dorato e può produrre ibridi fertili con una qualsiasi di queste specie. I lupi grigi hanno la più ampia gamma di specie canidali e sono gli unici canidi presenti sia nel Vecchio che nel Nuovo Mondo. Sono stati sterminati da gran parte del Nord America all'inizio degli anni '60, ma sono stati reintrodotti con successo nella regione dei Grandi Laghi e in alcune parti di Washington, Oregon, Idaho e Montana.
