Le puzzole sono predate da molte specie diverse, tra cui puma, zibetti, coyote, volpi, linci, tassi americani e vari rapaci. Le moffette difendono dalla predazione attraverso la colorazione di avvertimento e la capacità di spruzzare un liquido appiccicoso, maleodorante dalle loro ghiandole anali, che è fortemente irritante per gli occhi. Tuttavia, i rapaci sono meno intimiditi dalle difese di una puzzola perché il loro senso dell'olfatto è in genere molto più debole dei predatori dei mammiferi.
Le puzzole sono corte in altezza e non particolarmente veloci. Pertanto, la loro capacità di spruzzare il loro muschio è una delle loro principali difese. Tuttavia, alcune specie di skunk sono in grado di arrampicarsi per sfuggire alla predazione. Generalmente forniscono una visualizzazione di avvertimento prima di spruzzare sollevando la coda o facendo una verticale. Se la minaccia continua, piegano in avanti i loro quarti posteriori e spruzzano, cercando di mirare agli occhi dell'attaccante.
Le puzzole sono esse stesse predatrici, sebbene consumino alcune piante. La loro preda animale più comune include insetti, vermi, roditori, lucertole, serpenti, uccelli e uova. Le moffette sono più attive di notte. Sono scavatori naturali e scavano per la preda e creano anche buche per se stessi. Nei climi più freddi, le moffette accumulano riserve di grasso durante l'estate, così possono rimanere nelle loro tane e dormire per la maggior parte dell'inverno. Questo non è vero ibernazione, tuttavia, poiché di solito diventano attivi di nuovo durante gli incantesimi caldi.
