Il grande squalo bianco non ha molti predatori nell'oceano perché è in cima alla sua catena alimentare; tuttavia, è dotato di molti strumenti per combattere le minacce, tra cui mascelle potenti, denti aguzzi e vista potente con occhi che possono essere tirati indietro nella presa. Il grande squalo bianco è anche un forte nuotatore che può nuotare come fino a 15 miglia all'ora.
Lo squalo viene raramente danneggiato da animali diversi dagli umani o da altri squali. A volte, i delfini hanno attaccato gli squali ma di solito solo nel tentativo di proteggere altri animali, come gli umani. Il grande squalo bianco è considerato il più grande pesce predatore sulla Terra, secondo il National Geographic.
Il grande squalo bianco, d'altra parte, attacca molte specie animali diverse nell'oceano, tra cui foche, leoni marini, tartarughe marine, carogne e balenottere. Hanno spesso successo nella loro caccia alla preda a causa dei loro denti affilati e del loro senso dell'olfatto che possono rendere facile trovare la preda. In effetti, il grande squalo bianco può effettivamente sentire l'odore del sangue fino a 3 miglia di distanza, indipendentemente dalla quantità di sangue. Sono anche in grado di usare la loro vista potente per trovare la preda e le loro potenti mascelle per smembrare la loro preda.