I lupi grigi mangiano principalmente grandi erbivori come cervi, alci, alci, bisonti, caribù, buoi muschiati, pecore bighorn, renne e alci. Quando è necessario, completano la loro dieta con animali più piccoli come conigli, lepri, castori, scoiattoli, topi, uccelli, pesci, serpenti e lucertole. Mangiano anche verdure e frutta come mele, pere, mirtilli e belladonna. Nelle aree fortemente popolate da esseri umani si nutrono di bestiame e immondizie.
I lupi cacciano spesso in branchi per abbattere animali di grossa taglia. Individuano la potenziale preda facendola sentire sottovento. Avvicinandosi furtivamente alla preda, cercano di avvicinarsi il più possibile senza essere scoperti. Se le grandi prede stanno in piedi, i lupi di solito tornano indietro. Tuttavia, se la preda corre, i lupi danno la caccia. Di solito abbattono la preda o mordendone il lato o la gola, facendola indebolire mentre sanguina. Quando la preda scende, il branco lo attacca e inizia a mangiare voracemente. Un lupo adulto può mangiare fino a 20 chili di carne in un'unica alimentazione e talvolta mangia più volte al giorno.
Anche se storicamente ci sono molte istanze registrate di lupi che attaccano gli umani, gli attacchi di lupo per la predazione nei tempi moderni sono rari. Quando gli umani sono vittime di attacchi predatori, sono quasi sempre bambini o donne. Gli attacchi si verificano principalmente nelle foreste settentrionali dell'Europa e dell'Asia e raramente nel Nord America.
