I serpenti a sonagli si nutrono principalmente di piccoli mammiferi e uccelli. Mangiano anche serpenti come altri serpenti a sonagli e serpenti giarrettiera, lucertole, rane e grandi insetti come cavallette.
I piccoli serpenti a sonagli dei mammiferi si nutrono di conigli, ratti, topi, roditori, scoiattoli e cani della prateria. Predano uccelli come quaglie, gufi, tordi, passeri e prati di campo. Si nascondono e attendono in agguato la loro preda o a volte la inseguono in buchi. Le fosse tra gli occhi e il naso sono sensibili al calore e aiutano a localizzare le prede anche al buio. I serpenti a sonagli inabilitano o uccidono la loro preda iniettandola con il veleno dalle zanne affilate e vuote nella mascella superiore. Le zanne si trovano normalmente piegate contro il tetto della bocca e si estendono quando si morde. La maggior parte dei serpenti a sonagli ha un veleno ematico tossico che danneggia i tessuti, interrompe la coagulazione del sangue e causa la necrosi. Se la preda non muore immediatamente, un serpente a sonagli usa il profumo per seguire l'animale.
Dopo che un serpente a sonagli ha verificato che la sua preda è morta, individua la testa per profumo e inghiotte la preda prima di tutto. Ciò consente alle braccia, alle gambe e alle ali della preda di piegarsi, rendendo più facile l'ingestione. I forti succhi gastrici di un serpente a sonagli consentono di digerire l'intero animale, sia carne che ossa. Se la preda è grande, il serpente a sonagli trova un posto sicuro per rannicchiarsi e digerire il pasto.
