Gli ippopotami sono in pericolo soprattutto perché i bracconieri li cacciano per la loro carne e l'avorio tra i denti. Altre minacce sono la perdita dell'habitat a causa dell'invasione degli insediamenti umani e della diversione delle acque fluviali per l'agricoltura.
La carne di ippopotamo è venduta sul mercato nero come una prelibatezza. Il commercio dell'ippopotamo avorio è salito bruscamente dopo il divieto internazionale di commercio dell'avorio di elefanti nel 1989. Sebbene la maggior parte delle popolazioni di ippopotami vivano in aree protette come parchi nazionali, aree di conservazione, riserve di caccia e santuari, i bracconieri cacciano ippopotami in aree dove c'è disordini o forze dell'ordine sono minime. Per esempio, negli anni '70, la Società Zoologica di Francoforte stimò che la popolazione di ippopotami nel Parco Nazionale Virunga nella Repubblica Democratica del Congo fosse di circa 30.000. Durante la seconda guerra del Congo, che durò dal 1998 al 2003, i soldati congolesi, i ribelli Mai-Mai e altri gruppi di milizie uccisero ippopotami indiscriminatamente, così che nel 2006 c'erano solo circa 600 rimaste nel parco.
L'aumento degli insediamenti umani e lo sviluppo vicino alle aree di acqua dolce abitate dagli ippopotami provoca scontri tra ippopotami e umani, poiché gli ippopotami sono per natura animali estremamente aggressivi. Gli umani poi si vendicarono raccogliendo popolazioni di ippopotami. Quando i livelli dei fiumi e delle zone umide calano a causa dell'irrigazione dei terreni agricoli, questo ha un impatto negativo sugli habitat deippopotami. Il problema è esacerbato durante i periodi di siccità.
