Patrick Henry si è opposto alla Costituzione degli Stati Uniti perché credeva di aver dato troppo potere al governo centrale a spese dei governi statali. Questa posizione anti-federalista gli ha fatto evitare la Convenzione costituzionale di 1787, anche se ha contestato l'adozione della Costituzione alla convenzione costituzionale della Virginia.
Henry non ha acconsentito a partecipare alla Convenzione costituzionale perché ha "annusato un topo": ha capito che i redattori della Costituzione stavano cercando di creare un governo più centralizzato che avrebbe avuto più potere del regime debole autorizzato dagli articoli di Confederazione. A causa delle obiezioni degli anti-federalisti come Patrick Henry e Elbridge Gerry, i sostenitori della nuova Costituzione promisero che avrebbero collegato il passaggio del documento con un Bill of Rights. Questa Dichiarazione dei diritti, che in seguito divenne i primi 10 emendamenti alla Costituzione degli Stati Uniti, enunciava limiti specifici sul nuovo governo centrale. Sebbene questo non placasse tutti gli anti-federalisti, aiutò a trascinare la nuova Costituzione lungo il traguardo. Henry ha continuato a opporsi alla nuova Costituzione, ma la sua opposizione si è attenuata nel tempo. Nel 1799, era un federalista impegnato che parlava contro le proposte che chiedevano l'annullamento da parte degli stati delle leggi federali, dal momento che riteneva che qualsiasi dissenso o rivolta contro la Costituzione degli Stati Uniti avrebbe portato alla guerra civile e alla tirannia.
