Gli scoiattoli hanno un'anatomia dei roditori relativamente tipica in quanto hanno code lunghe, quattro arti e grandi incisivi. A parte i grandi denti anteriori, gli scoiattoli adulti hanno altri 20 denti che permettono loro di masticare il cibo. I denti degli scoiattoli crescono costantemente e le continue attività di rosicchiare degli scoiattoli aiutano a mantenere i denti troppo grandi. Gli scoiattoli hanno quattro dita su ciascun piede anteriore, mentre i loro piedi posteriori hanno cinque dita.
Gli scoiattoli sono ricoperti da una folta pelliccia, che aiuta a prevenire gli infortuni e li isola dal freddo. Inoltre, poiché la pelliccia è solitamente marrone, grigia o nera, li aiuta a nascondersi dai predatori. Alcuni scoiattoli hanno ciuffi pelosi sulle loro orecchie, sebbene la funzione o lo scopo dei ciuffi non siano compresi. Gli scoiattoli hanno lunghe code cespugliose che aiutano a mantenere l'equilibrio mentre si arrampicano sugli alberi. Inoltre, gli scoiattoli usano le loro code per comunicare.
Internamente, gli scoiattoli hanno un'anatomia simile alla maggior parte degli altri vertebrati. La loro bocca porta all'esofago e alla trachea, che si collegano rispettivamente allo stomaco e ai polmoni. Lo stomaco si connette all'intestino tenue, che a sua volta si connette all'intestino crasso. Inoltre, gli scoiattoli possiedono un cervello, un fegato, reni, un pancreas, una milza, una cistifellea e organi riproduttivi.
