Spesso si dice che Spider-Man non abbia alcuna debolezza specifica, o almeno nessuna che sia parte integrante della trama nel modo in cui la debolezza di Superman vada alla Kryptonite. Secondo il suo profilo Marvel, Spider- La percezione precognitiva dell'uomo e le sue abilità fisiche sovrumane lo rendono virtualmente impermeabile ai danni.
Tuttavia, il profilo del personaggio di Spider-Man afferma anche che può sabotare se stesso ignorando cognitivamente questi riflessi autonomi. In altre parole, la mancanza di fiducia nei propri istinti rappresenterebbe una grave debolezza.
La sua dipendenza dal suo istinto potrebbe anche essere considerata una debolezza. Ad esempio, quando un raffreddore comune indebolì il suo senso del ragno in "The Amazing Spider-Man # 39" (1966), il Green Goblin ottenne un netto vantaggio su di lui.
Come molti supereroi, Spider-Man è anche vulnerabile all'elettricità, così come legami familiari o personali, come la cattiva salute di sua zia May.
