Un pesce palla di adattamento difensivo si è sviluppato è la capacità di ingerire grandi quantità di aria o acqua nei loro stomaci elastici fino a quando si espandono in forme quasi sferiche. Poiché i pesci palla hanno anche spine acuminate, sono quasi immangiabili quando gonfiati. Se i predatori riescono a inghiottirli, la maggior parte dei pesci palla ha l'ulteriore adattamento di una delle neurotossine più letali al mondo.
Sebbene i pesci palla abbiano una buona vista e la capacità di muovere ciascun occhio indipendentemente, sono goffi e lenti. Quando non riescono a sfuggire all'inseguimento, i pesci palla usano la difesa di riserva della loro capacità di gonfiarsi. La loro tossicità è dovuta alla presenza di tetrodotossina nel fegato, nelle ovaie, nell'intestino e nella pelle. Alcune specie di pesci come squali e lucertole sembrano immuni al veleno e mangiano pesce palla, ma per gli esseri umani la tetrodotossina è 1200 volte più letale del cianuro. Un pesce palla contiene abbastanza veleno per uccidere 30 umani e non esiste antidoto.
