In ogni fase della vita, i granchi blu sono suscettibili a una diversa classe di predatori, anche se il loro predatore più consistente è l'essere umano. Durante lo stadio larvale, i predatori più comuni dei granchi blu includono piccoli specie di pesci e meduse. Nel loro stadio adulto, sviluppato, pesci più grandi, uccelli e persino molte specie di mammiferi prederanno i granchi blu.
I granchi commerciali e la distruzione umana degli habitat dei granchi blu hanno drasticamente ridotto la popolazione di granchi blu a livello globale. In particolare nella zona di Chesapeake Bay, le popolazioni di granchi blu sono diminuite drasticamente dagli anni '90.
Diverse specie di grandi prede di pesci sul granchio blu nel suo stato adulto. Quando i granchi muoiono, i loro corpi sono morbidi ed esposti, rendendoli particolarmente vulnerabili a questi predatori di pesci. Alcuni tipi di pesci che predano i granchi blu includono regolarmente tamburo rosso, gracidanti, branzini, anguille e persino squali.
Gli uccelli predano i granchi blu nei corpi costieri di acqua e fiumi di marea. Di solito mangiano larve di granchi offshore, piccoli granchi in crescita e granchi adulti in letti di alghe o paludi. Esempi di uccelli che predano i granchi blu includono aironi, garzette e anatre da sub.
Molte tartarughe marine sono anche un predatore comune, con la sola eccezione della tartaruga verde, che si nutre di una dieta vegetariana. L'Atlantico Ridley e la tartaruga caretta selvaggia cacciano i granchi.
È anche degno di nota il fatto che le specie di granchi blu sono altamente cannibali e che gli adulti sono stati visti divorare la loro prole nella fase larvale.
