La storica Route 66 attraversava gli stati dell'Illinois, del Missouri, del Kansas, dell'Oklahoma, del Texas, del New Mexico, dell'Arizona e della California. La "superstrada" comprendeva più di 2.400 miglia tra Chicago e Santa Monica, tra cui più di 400 miglia in ciascuno dei tre stati: New Mexico, Oklahoma e Arizona.
La designazione "66" è stata ufficialmente aggiunta all'autostrada nel 1926 e nel 1938 l'intero tratto è stato asfaltato. È celebrata come una delle autostrade originali del paese, costellata da centinaia di caffè, stazioni di servizio, motel e attrazioni turistiche. Il cantante Bobby Troup ha dettagliato il viaggio da Chicago a Los Angeles nel suo hit del 1946 "(Get Your Kicks on) Route 66." Poiché la Route 66 fu dismessa a metà degli anni '80, i cartelli furono gradualmente rimossi e l'autostrada fu sostituita dall'Interstate Highway System. Mentre l'autostrada è stata ufficialmente rimossa dalle mappe, le porzioni del percorso in diversi stati sono designate come "National Scenic Byway" dal Dipartimento dei Trasporti.
L'autostrada serviva come via principale per oltre 200.000 americani che fuggivano verso ovest dal Midwest per sfuggire alla "Dust Bowl" negli anni '30. L'autore John Steinbeck si riferì alla Route 66 come alla "Mother Road" nel suo famoso romanzo "The Grapes of Wrath". La Route 66 è stata anche determinante nel trasporto di truppe e rifornimenti militari durante la seconda guerra mondiale.
