Il Mycobacterium tuberculosis, il microrganismo che causa la tubercolosi, sviluppa più comunemente infezioni attive in persone il cui sistema immunitario è compromesso e, quindi, incapace di combattere efficacemente la malattia. Persone che soffrono di ridotta immunità la funzione dell'infezione da HIV attiva è particolarmente a rischio, così come quelli con diabete o alcolismo.
Mycobacterium tuberculosis si diffonde da persona a persona attraverso le secrezioni respiratorie. Il batterio in genere infetta i polmoni, dove le risposte di difesa del corpo circondano l'infezione con tessuto cicatriziale. Questo tessuto cicatriziale risulta nei duri tubercoli polmonari che danno il nome alla malattia. Le persone con un sistema immunitario compromesso potrebbero non essere in grado di impedire alla malattia di diffondersi attraverso i polmoni o in altre parti del corpo come i reni o il sistema nervoso. Inoltre, i batteri latenti da un'esposizione precedente possono riattivarsi in una persona se il sistema immunitario viene compromesso in un secondo momento.
L'infezione da tubercolosi è particolarmente preoccupante negli ambienti ospedalieri, in cui molte persone il cui sistema immunitario è compromesso dalla malattia o dagli effetti immunosoppressivi di alcuni trattamenti medici e interventi chirurgici sono in stretta vicinanza l'una con l'altra. La tubercolosi si diffonde facilmente ovunque le persone si trovino in prossimità l'una dell'altra. La mancanza di cure facilmente disponibili per la tubercolosi nei paesi in via di sviluppo significa che le persone in quei paesi sono a più alto rischio di infezione da tubercolosi rispetto a quelle dei paesi sviluppati.