I grandi gufi cornuti si nutrono principalmente di mammiferi, uccelli, rettili e anfibi di piccole e medie dimensioni. I conigli e le lepri sono statisticamente la preda più frequente del gufo cornuto. Roditori, ratti, scoiattoli, topi, lemming e arvicole vengono anch'essi divorati regolarmente.
Gli studi hanno dimostrato che le creature notturne sono preferite dai grandi gufi cornuti, poiché anche gli uccelli sono principalmente notturni. Il grande gufo cornuto è in grado di predare creature da due a tre volte più pesanti di se stesso. Secondo About.com, sono l'unico animale che si nutre regolarmente di moffette, anche se non esclusivamente.
I grandi gufi cornuti si nutrono spesso di corvi americani adulti e accoccolati. Per questo motivo, vengono spesso attaccati dai corvi come misura preventiva. Anche i nidi di falco pellegrino e falco pescatore vengono mangiati dai grandi gufi cornuti. È normale che il grande gufo cornuto pizzichi gli uccelli prima di mangiarli, il che comporta la lacerazione e l'abbandono di parti delle loro ali e gambe.
Il grande gufo cornuto completa la sua dieta con pesci, crostacei, insetti, millepiedi, lombrichi e scorpioni. Anche gli animali domestici, come cani e gatti di piccola taglia, sono bersagliati da grandi gufi cornuti. Poiché il grande gufo cornuto è un predatore naturale per tante creature, è comune vedere delle repliche di plastica in aree dove c'è una fauna selvatica fastidiosa.
