Le lucertole alligatore sono esclusivamente carnivore e predano una vasta gamma di animali che comprendono tutto, dai grilli e le lumache ai girini, uova di uccello e persino altre lucertole e lucertole di alligatore più giovani. Sono voraci cacciatori che attaccano con le loro potenti mascelle e usano sia la vista che il loro acuto senso chimico per rintracciare e ispezionare la preda prima di colpirla e divorarla.
Le lucertole alligatrici spesso predano cavalle occidentali e altri piccoli rettili con cui condividono gli habitat. Sono anche conosciuti cannibali e hanno l'abitudine di consumare lucertole di alligatore giovanile e appena schiuse, a volte persino i loro piccoli. Inoltre, alcuni ricercatori hanno pensato di cercare e consumare uova di uccello.
Insetti e artropodi formano una grande percentuale della dieta della lucertola dell'alligatore. I ragni e gli scorpioni vengono regolarmente predati, mentre insetti meno pericolosi come grilli, lumache, scrofe e millepiedi sono un foraggio comune per la potente lucertola. Anche le larve e le ninfe immature sono considerate prede praticabili.
Le lucertole alligatore perdono la pelle regolarmente e possono anche perdere la coda se attaccate o spaventate. Se si lascia cadere una coda per consentire alla lucertola di sfuggire a un predatore o un rivale, la lucertola soffre durante la ricrescita poiché il processo di rigenerazione sottopone a gravissime lesioni il proprio corpo.
