L'alcolismo è la seconda causa più comune di macrocitosi a causa di danni al fegato, che riduce la capacità del corpo di assorbire vitamina B12 e folati. Depositi di colesterolo nelle membrane delle cellule del sangue e malnutrizione cronica associati con l'alcolismo anche peggiorare la probabilità di grave carenza di vitamina B12 e folati. A causa della forte correlazione tra macrocitosi e alcolismo, il suo aspetto può essere un indicatore di avvertimento o un modo per testare l'alcolismo cronico in adulti altrimenti sani.
Il fegato ha la capacità di immagazzinare alti livelli di B12 e folati, quindi un deficit abbastanza grave da causare macrocitosi richiede solitamente quattro o cinque anni di alcolismo cronico. L'incapacità del corpo di assorbire questi nutrienti a causa dell'assunzione cronica di alcol è amplificata se un paziente assume determinati farmaci con prescrizione che influenzano il fegato o soffre di condizioni esistenti come il celiaco o il morbo di Crohn, che compromettono ulteriormente l'assunzione di vitamine.
In caso di consumo di alcol, la macrocitosi può presentarsi con squilibri ormonali, specialmente negli uomini; ittero e caput medusae, che sono le vene allargate attraverso l'addome. La macrocitosi può anche comparire in pazienti con una normale biopsia epatica e l'astinenza da alcol può rapidamente portare a un'inversione dei suoi effetti. L'anemia è comunemente associata a una malattia del fegato causata dall'alcolismo; tuttavia, non vi è correlazione tra anemia e macrocitosi.
