Occasionalmente, procioni e grandi gufi cornuti rappresentano una minaccia per le aquile calve nel nido. Tuttavia, a causa delle loro grandi dimensioni e della forte capacità di predazione, le aquile calve non sono una preda regolare per nessuna specie.
Anche se raramente vengono predati in natura, le aquile calve sono state storicamente minacciate dalle attività umane. Ad esempio, le aquile sono al vertice della loro catena alimentare, quindi sono altamente vulnerabili alle sostanze chimiche tossiche presenti nell'ambiente; ogni passo su una catena alimentare tende a concentrare le tossine nelle specie di prede. Il diclorodifeniltricloroetano, un pesticida velenoso comunemente usato negli Stati Uniti a partire dagli anni '40, quasi portò l'aquila calva all'estinzione. Nel 1963, la popolazione dell'aquila calva fu ridotta a 487 coppie nidificanti. Fortunatamente, tuttavia, il DDT è stato vietato negli Stati Uniti nel 1972 e nel 2007 si contavano circa 9.789 coppie nidificanti negli Stati Uniti contigui.
