I primi abitanti conosciuti dell'Oregon erano i paleo-indiani, con il primo insediamento trovato risalente a circa 13.200 anni fa, sebbene gli archeologi credano che gli esseri umani vivessero nell'area 15.000 anni fa. Le prime tribù specifiche conosciute nella zona includono il Chinook, Bannock, Nez Perce e Umpqua, tra gli altri.
Il primo sito di insediamenti umani trovato entro i confini dell'Oregon attuale è chiamato Fort Rock Cave, situato vicino alla città di Fort Rock. Alcuni dei primi resti umani furono rinvenuti in un'area del centro-sud dell'Oregon chiamata Paisley Caves. I resti contengono DNA che li collega alla Siberia o all'Asia. Altre tribù trovate in Oregon includono la Coquille, Chasta, Kalapuya, Klamath, Molalla, Takelma e Tillamook.
