Gli squali tigre sono predatori all'apice, ma sono suscettibili di essere sfruttati da altri predatori apicali, in particolare gli umani. Oltre ad essere consumati dagli umani a causa delle operazioni di pesca e di alettatura, gli squali tigre vengono mangiati da grandi squali bianchi, orche e altri squali tigre.
Ogni anno, milioni di squali cadono vittima di spinnamento da parte di esseri umani, per cui le pinne vengono tagliate per essere usate per la zuppa di pinne di squalo e la carcassa viene gettata in mare. Oltre alle pinne, che servono come ingrediente principale della zuppa di pinne di squalo, anche gli squali tigre vengono raccolti per il loro fegato e carne.
Gli squali bianchi, il più grande pesce predatore del mondo, uccidono e mangiano anche squali tigre, soprattutto a causa del grande vantaggio dello squalo bianco rispetto allo squalo tigre. Le orche, chiamate anche orche, si nutrono di squali tigre come pasto opportunistico e cacciano attivamente gli squali tigre che tentano di competere per gli elementi di preda di balene killer.
Gli squali tigre mangiano anche altri squali tigre. Lo squalo tigre è ovoviviparo, nel senso che i cuccioli di squalo si sviluppano nelle uova all'interno dell'utero materno e, una volta nati, devono nuotare lontano dalla madre per evitare di essere mangiati. Anche se il cucciolo matura in un adulto, c'è una persistente minaccia di essere consumato da squali più grandi di qualsiasi specie.
