La differenza tra bisonte e bufalo ha a che fare con la pelliccia folta, corna corte, testa massiccia e gobba distinta presente nel bisonte. Sebbene appartengano alla stessa famiglia di mammiferi, il bisonte americano è un genere distinto all'interno della famiglia Bovidae.
I bisonti si adattano bene alle condizioni climatiche fredde, mentre i bufali, come il bufalo africano e le specie di bufalo asiatico, tendono a vivere in climi più caldi. I bufali hanno corna molto più lunghe, normalmente usate per spostare la spazzola o lanciare fango fresco sulla pelle nuda per proteggersi dal sole. In alternativa, il bisonte usa le corna corte e affilate per difendersi dai predatori.
Il caso di un'identità sbagliata è iniziato quando i primi coloni europei arrivarono in Nord America e identificarono erroneamente il bisonte come una specie di bufalo a cui erano abituati. Una distinzione chiara sarebbe stata in seguito identificata, ma il termine improprio si è bloccato. I termini bufalo e bisonte sono quasi universalmente usati in modo intercambiabile dalla maggior parte degli americani quando si riferiscono al bisonte americano.
I bisonti non furono mai completamente addomesticati dalle prime società agricole, mentre si ritiene che entrambe le specie di bufalo siano la radice del bestiame moderno e del latte per la maggior parte del mondo. Le somiglianze tra mucche domestiche e specie di bufalo selvatico sono molto più grandi di quelle condivise da bisonti e bufali.
