Gli storici stimano che la popolazione nativa americana al momento del primo sbarco di Colombo era di circa 50 milioni e questa popolazione è diminuita del 90% entro il 1700. Gli storici considerano la diffusione della malattia, a causa della mancanza di diversità genetica e di contatti con europei e africani, è responsabile dell'uccisione tra il 50 e il 90% delle popolazioni native americane durante questo periodo.
Nel 1600, la malattia aveva già decimato le popolazioni native americane dell'America latina e del Sud America. Per esempio, due epidemie separate di febbre emorragica virale nel 1545 e nel 1576 hanno causato la morte di una popolazione compresa tra 7 e 18 milioni o fino all'85% della popolazione messicana, e la sifilide, la malaria e il vaiolo avevano sradicato molte tribù del Sud America. Successive ondate di vaiolo, peste bubbonica, tifo e febbre gialla hanno attraversato diverse regioni in vari punti nel 17 ° secolo. Altre epidemie hanno avuto origine dal contatto con animali domestici, come i focolai di colera associati alla contaminazione dell'acqua potabile da parte dei bovini. Queste epidemie a volte spazzarono via intere nazioni, come i Caraibi e gli Arawak.
In alcuni casi, la diffusione della malattia ha preceduto l'arrivo dei coloni europei. Ad esempio, le tribù del Massachusetts e di altre parti del New England hanno subito epidemie che hanno ucciso fino al 90% della popolazione indigena tra il 1600 e il 1620, prima che i Puritani e altri gruppi colonizzassero la regione. Gli studiosi attribuiscono queste epidemie a contatti diretti o indiretti con i commercianti francesi e olandesi.
Altre cause del declino delle popolazioni native americane includono la guerra con gli europei, e tra loro, e la mescolanza di razze europee e native americane. Ad esempio, i coloni spagnoli, che erano esclusivamente maschi, tendevano a sposare le donne delle tribù locali le cui popolazioni maschili erano state uccise in battaglia o dalle malattie.
