Alcuni nemici del polpo includono anguille, squali, halibut, ling ling e delfini. Il polpo utilizza il mimetismo per proteggersi dai predatori, che gli permette di nascondersi in bella vista. Rilascia anche una nuvola di fumo nero per coprire la sua fuga se viene attaccato da un nemico.
La nuvola di fumo nero, spesso indicata come inchiostro, riduce anche il senso dell'olfatto del nemico, rendendo difficile il monitoraggio del polipo. Sfugge rapidamente al danno dovuto alla sua capacità di espellere l'acqua attraverso il suo mantello per spingere se stessa in avanti a grande velocità. Il polpo ha una mascella simile al becco e una saliva velenosa che usa per difendersi e domare la preda. Il polpo si difende anche con la sua capacità di manovrare il suo corpo morbido in crepe e fessure estremamente piccole. La sua forma più elementare di difesa è la sua capacità di camuffare il suo corpo, permettendogli di nascondersi in bella vista. Le cellule del pigmento e i muscoli specializzati nella sua pelle gli consentono di abbinare quasi istantaneamente i colori, i motivi e le trame dei suoi dintorni. È in grado di perdere un braccio per allontanarsi dal nemico e ricrescere il braccio più tardi. Due terzi dei suoi neuroni si trovano tra le sue braccia. Ciò consente alle braccia di eseguire attività di risoluzione dei problemi indipendentemente dalla testa, anche se il polpo è impegnato in un'attività separata. Le braccia reagiscono anche agli stimoli anche quando sono state staccate dal corpo del polpo.
