Gli indiani Cherokee facevano originariamente parte della tribù irochese della regione dei Grandi Laghi, ma a un certo punto prima dell'arrivo degli europei furono costretti a spostarsi a sud-est. La Cherokee entrò in contatto per la prima volta con gli europei nel 1540 quando i membri della spedizione di Hernando De Soto viaggiarono attraverso le terre Cherokee degli Appalachi.
Per 100 anni dopo il loro incontro con gli esploratori spagnoli, i Cherokee hanno avuto un'esposizione aggiuntiva minima agli europei. Nel 1670, la tribù iniziò un periodo di contatti regolari con gli europei. Questo contatto prolungato con gli europei portò i Cherokee ad adottare certi manierismi e costumi europei, che a loro volta portarono alla classificazione della tribù come una delle "Cinque tribù civilizzate".
Nei primi anni del 1700, l'imperatore Moytoy unificò varie bande di Cherokee in un'unica tribù e assunse il ruolo di imperatore tribale nel 1730. L'imperatore Moytoy accettò di riconoscere re Giorgio III come protettore del popolo Cherokee. Durante la Guerra Rivoluzionaria, i Cherokee sostennero gli inglesi in battaglia.
Dall'inizio del 1800 in poi, un certo numero di Cherokee emigrò verso ovest nel tentativo di sfuggire alla cultura bianca che sentivano invadere il modo di vivere tradizionale. Dopo la scoperta dell'oro in Georgia, i bianchi che fino a quel momento convissero con i Cherokee decisero che la tribù doveva essere rimossa per poter accedere all'oro sulla terra tribale. Così, nel 1830, il governo federale promulgò l'Indian Removal Act, che costrinse i Cherokee dalle loro terre d'origine. La migrazione forzata della tribù ad ovest è diventata nota come "Trail of Tears".
