I lupi grigi tendono ad essere alimentatori opportunistici, ma principalmente cacciano cervi, caribù, alci, alci, bisonti, pecore e altri mammiferi medio-grandi. La loro dieta varia a seconda di ciò che è disponibile . I lupi grigi inoltre preda tipicamente di piccoli mammiferi (come roditori), rettili, uccelli, pesci e grossi insetti. Quando necessario, i lupi grigi usano frutta e verdura per integrare l'assunzione di cibo.
I lupi grigi di solito cacciano in branchi da sei a 10 lupi. La caccia cooperativa consente loro di uccidere con successo grandi animali. Confezioni di lupi grigi possono viaggiare oltre 12 miglia in un giorno per cercare cibo. In una sola sessione di alimentazione, i lupi grigi possono mangiare 20 libbre di cibo. Mangiano fino a quando non sono completamente sazi. Oltre alla caccia, si occupano anche di animali morti. Nelle aree con le persone, molti lupi grigi vivono di bestiame e immondizia. I lupi grigi hanno anche predato agli umani, anche se raramente.
Per prepararsi all'autunno e all'inverno, quando il cibo non è così facilmente disponibile, i lupi grigi con una riserva alimentare stabile immagazzinano il grasso in varie zone del corpo. Sono capaci di numerose alimentazioni per tutto il giorno poiché il processo di digestione richiede solo un paio d'ore. Ciò consente loro di ingerire grandi quantità di carne senza sprecarla. I lupi grigi spesso mangiano meloni, bacche, mele e pere durante le stagioni di crescita dei frutti.
