I pitoni hanno molti predatori. I giovani pitoni sono soggetti a predazione da uccelli, cani selvatici, iene, serpenti più grandi e persino insetti e ragni. I pitoni adulti non sono immuni dal rischio e possono essere attaccati e mangiati da rapaci, leopardi e leoni.
Non tutti i pitoni sono enormi, anche se pitoni birmani, pitoni di roccia africana e pitoni reticolati sono tra i più grandi serpenti del mondo. Anche tra le specie giganti, i piccoli non sono più lunghi di 24 pollici, e il pitone più piccolo del mondo, il pitonide o il pigmeo pigmeo, misura solo circa 23 pollici alla maturità. I pitoni sono particolarmente vulnerabili quando hanno appena mangiato, in quanto sono meno attivi.
