La caduta dell'Impero Azteco avvenne a causa della conquista spagnola dell'America Centrale. Dopo un breve e violento contatto nel 1517, una forza spagnola sotto Hernan Cortes arrivò nel 1519 per soggiogare completamente gli Aztechi. Dopo che la guerra e le malattie spazzarono l'impero, cadde nel 1521.
La maggior parte degli uomini della spedizione di Cortes non aveva idea del loro vero obiettivo, e molti credevano che fossero lì per stabilire relazioni con l'impero azteco. Poco dopo l'atterraggio, quando Cortes diede l'ordine di attaccare, molti dei suoi uomini iniziarono un ammutinamento. Di fronte a una possibile insurrezione, Cortes fece affondare e bruciare le navi della spedizione nel porto per eliminare ogni possibilità di ritorno nelle terre spagnole a Cuba.
Uno dei principali fattori che indebolirono gli Aztechi fu la malattia portata dagli europei. Un soldato contrasse il vaiolo da uno schiavo in un'altra spedizione, e quando la forza fu invasa da un gruppo di incursori aztechi, l'uomo fu ucciso e le sue proprietà furono saccheggiate. Da quella singola infezione, il vaiolo si diffuse rapidamente in tutta la popolazione azteca, poiché non avevano alcuna resistenza naturale al virus. Fino al 25% della popolazione azteca alla fine morì a causa della malattia.
