Gli umani sono i più grandi nemici dei grandi squali bianchi. I grandi squali bianchi sono tra i milioni di squali che ogni anno si aggrovigliano nelle reti da pesca, scartati dai pescherecci come catture accessorie o tagliate le pinne per la zuppa di pinne di squalo.
Il secondo più grande nemico dei grandi squali bianchi è la balena killer. In realtà il delfino più grande del mondo, la balena assassina è stata osservata mentre predava i grandi squali bianchi usando attacchi coordinati con altri membri del gruppo familiare della balena killer, noto come pod.
Un altro grande nemico dei grandi squali bianchi sono altri grandi squali bianchi. I grandi squali bianchi sono vivipari, il che significa che gli animali danno alla luce la possibilità di vivere giovani. Nel grembo materno, i cuccioli di squalo cannibalizzano i loro fratelli finché ne rimangono solo uno o due. Quando nascono grandi cuccioli di squalo bianco, devono allontanarsi dalla madre per evitare di essere mangiati. Si sa che i grandi squali bianchi attaccano e uccidono i rivali percepiti.
