Il primo grande insediamento europeo fu costruito in Arizona nel 1752 a Tubac dagli spagnoli; era un avamposto militare sul fiume Santa Cruz, a nord di Nogales. Questo insediamento fu una risposta ai disordini tra i Pima, una delle numerose tribù indiane.
Gli spagnoli in Arizona erano esploratori, missionari e coloni. Dal 1539 al 1605, quattro spedizioni spagnole attraversarono il territorio in tentativi infruttuosi di trovare un tesoro. I francescani venivano dal Rio Grande per lavorare tra gli indiani Hopi. I gesuiti arrivarono dal sud, guidati da Eusebio Kino nel 1692, per il lavoro missionario tra i Pima e fondarono una stazione missionaria vicino a Tucson. La prova di una presenza umana in Arizona risale a più di 12.000 anni.
