Molti grandi predatori negli Stati Uniti predano cervi dalla coda bianca, tra cui lupi grigi, alligatori, leoni di montagna e gatti di grandi dimensioni simili, come i giaguari. Inoltre, i cerbiatti di cervi sono spesso bersagli per predatori di taglia media.
I gatti selvatici, i coyote e i ghiottoni sono noti per abbattere i cerbiatti o cervi adulti malsani. Ci sono segnalazioni di uccelli predatori, come le aquile, che tentano di attaccare anche i cerbiatti. Tuttavia, poiché le popolazioni di entrambi i predatori di grandi e medie dimensioni sono diminuite nella maggior parte delle Americhe, l'attuale rischio più elevato per molte popolazioni di cervi dalla coda bianca sono in realtà cacciatori umani e cani domestici.
