Gli ippopotami si proteggono con possenti mascelle, denti enormi e teste massicce. I loro colossali denti da zanna pesano fino a sei libbre ciascuno e sono componenti importanti del loro arsenale difensivo. Gli ippopotami scoprono i loro denti per intimidire gli intrusi, un comportamento particolarmente diffuso tra i tori maturi che litigano per il territorio. Offrono anche morsi mortali con una forza sufficiente per tagliare a metà i coccodrilli adulti.
Gli ippopotami hanno pochi predatori significativi. Passano la maggior parte di ogni giorno immersi nei fiumi, dove i loro predatori primari sono i coccodrilli. Gli ippopotami adulti uccidono frequentemente i coccodrilli che tentano di morderli, ma i giovani spesso soccombono alle ferite riportate durante gli attacchi di agguato del coccodrillo. Gli ippopotami vivono in branchi contenenti un maschio adulto, da 10 a 20 femmine adulte e la loro prole. Questo comportamento di raggruppamento è un meccanismo di difesa efficace che scoraggia molti potenziali predatori.
Mentre si predano sulla terraferma, i predatori principali che ippopotami affrontano sono leoni e iene. Il bracconaggio è una minaccia altrettanto grave. Le zanne di ippopotamo sono molto richieste perché sono fatte di avorio, lo stesso materiale che forma zanne di elefante. C'è anche un mercato sotterraneo per la carne di ippopotamo.
Oltre alla necessità di proteggersi dagli attacchi, gli ippopotami necessitano di protezione dalla luce solare cocente. Passano la maggior parte di ogni giorno quasi completamente immersi nei fiumi, con solo le narici, le orecchie e gli occhi sopra l'acqua. Questo li mantiene freschi e confortevoli durante la parte più calda della giornata. Gli ippopotami inoltre secernono un olio viscoso rosa che lubrifica la loro pelle spessa, lo protegge dai danni ambientali e uccide i batteri superficiali.
