Come risultato delle interazioni tra il Vecchio Mondo e il Nuovo Mondo iniziate con il viaggio di Cristoforo Colombo verso le Americhe, molte nuove malattie furono introdotte nella popolazione nativa americana tra cui l'influenza, il vaiolo, la malaria, il morbillo e il giallo febbre. Il sistema immunitario dei nativi americani, non essendo mai stato esposto alle malattie prima dell'arrivo degli europei, si è dimostrato molto suscettibile ai nuovi agenti patogeni. Secondo alcune stime, il numero di decessi dalle malattie europee tra le popolazioni dei nativi americani è compreso tra l'80 e il 95% durante i primi 150 anni dopo l'atterraggio di Columbus del 1492.
La maggior parte delle malattie portate dagli americani dagli europei erano altamente contagiose e si diffondevano rapidamente tra la popolazione nativa americana, anche nei casi in cui i gruppi interessati non avevano contatti diretti con gli europei. Il vaiolo, una malattia per la quale un numero significativo di europei aveva già sviluppato un'immunità acquisita, era la più mortale delle nuove malattie portate sulle coste americane. Una perdita di vita relativamente maggiore dal vaiolo si è verificata tra i nativi americani rispetto alle vittime mortali subite dall'Europa durante la diffusa peste bubbonica, conosciuta come la Morte Nera.
La febbre gialla nel continente americano si ritiene sia stata il risultato del commercio degli schiavi atlantici. Gli schiavi che erano stati portati nelle Americhe avevano già sviluppato un'immunità acquisita alla malattia in Africa, ma i sistemi immunitari dei nativi americani e dei coloni europei erano impreparati a combattere la malattia e le epidemie di febbre gialla continuarono a scoppiare nelle colonie fino a quando il 1800.
