Nell'opera di Shakesperian "Macbeth", Macduff sceglie di fuggire in Inghilterra in risposta all'omicidio di Duncan da parte di Macbeth per sostenere Malcolm, figlio ed erede di Duncan. Nel fuggire in Inghilterra, tuttavia, Macduff condanna la sua famiglia, che viene uccisa da Macbeth in risposta. In fuga in Inghilterra, Macduff tenta anche di convincere Malcolm a reclamare il trono scozzese con uno spettacolo di forza.
Nel gioco, il primo dialogo di Macduff prevede la scoperta del cadavere di King Duncan all'interno del castello di Macbeth. La sua decisione di fuggire in Inghilterra è dovuta al suo sospetto che Macbeth fosse, in realtà, l'assassino di Duncan. Mentre è in Inghilterra e tenta di persuadere Malcolm ad agire, Macduff viene informato della morte della sua famiglia e delle conseguenze della sua azione da parte di un altro thane scozzese di nome Ross.
Macduff alla fine torna in Scozia al fianco di Malcolm e dei loro alleati inglesi e incontra Macbeth in battaglia al Castello di Dunsinane. Macduff alla fine uccide Macbeth, anche se nel gioco questo accade fuori dal palco. Quindi presenta la sua testa a Malcolm e lo dichiara il legittimo re di Scozia.
Prima dell'assassinio di King Duncan da parte di Macbeth, Macduff aveva il titolo di Thane of Fife. I primi riferimenti a Macduff si trovano in un'opera del 14 ° secolo chiamata "Chronica Gentis Scotorum".
